蛇毒中毒 |《新英格兰医学杂志》综述
蛇咬伤的病理生理学

并非所有被毒蛇咬伤的人都会发生蛇毒中毒;2%~50%的病例属于“干”咬(无毒咬击)。蛇毒中毒的确发生的情况下,其临床效应取决于毒液中的毒素。蛇毒含有一系列毒素,可引起局部和全身的临床效应,严重程度范围从轻度到致死。

图1. 蛇的毒液输送系统

细胞毒性
局部组织损伤和炎症是由酶(如透明质酸酶、胶原酶、蛋白酶、磷脂酶)引起。结果包括疼痛和水肿;水肿可从咬伤部位扩散,也可导致大疱和皮肤坏死。局部瘀斑可能是血管通透性增加、全身性凝血障碍或这两者导致的结果。蛇毒金属蛋白酶对细胞外基质的效应导致人体释放细胞外基质来源的肽,这些肽在组织中发挥多种作用。一些肽引起进一步组织破坏,另一些则参与修复作用。此外,蛇毒金属蛋白酶可引起微血管损伤(进而导致出血)、骨骼肌坏死和肌肉恢复不足、水疱、皮肤坏死,以及产生炎症介质(炎症介质可导致疼痛、肿胀和白细胞浸润)。
淋巴系统
在蛇毒中毒中,淋巴系统损伤在水肿发生过程中发挥了作用。淋巴系统也参与将毒液毒素从组织输送到全身。此外,一些毒液成分在淋巴管中被中和,但该过程缓慢且不完全。
毒液诱发的消耗性凝血病
蛇毒中的促凝血毒素会促发消耗性凝血病,后者导致凝血级联中的凝血因子被消耗,并可能导致自发性或不可控的出血。不同种类蛇的毒液对凝血因子的影响程度不同。蛇毒中促发消耗性凝血病的毒素是根据其在凝血级联中的作用部位进行分类。一些相关性最高的促凝血毒素(如金属蛋白酶)是凝血酶原、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅹ或类凝血酶(纤维蛋白原酶)的激活剂。毒液诱发的消耗性凝血病可伴发血栓性微血管病,其特征为血小板减少、微血管病性溶血性贫血和急性肾损伤。
血栓形成
蛇毒中毒可导致心肌梗死、卒中或其他血栓形成。迄今已有22例蛇毒中毒后发生心肌梗死的报道。目前提出的心肌梗死机制包括血容量不足、过敏性休克、促凝血因子引起的冠状动脉血栓形成、蛇毒对心肌细胞的直接作用、携氧能力下降、血管收缩、心肌坏死和出血以及微血管凝血酶沉积。卒中可能是出血性卒中,也可能是缺血性卒中,但缺血性卒中更加普遍。
血小板减少或血小板功能改变
在响尾蛇亚科(新大陆蝮蛇)蛇毒中毒的重度病例中,血小板减少常见。血小板消耗可导致与蛇毒诱发的凝血病相关的并发症。蛇毒诱发的血小板减少似乎与特定的蛇毒成分和咬人时进入人体的蛇毒量相关。蛇毒中毒导致血小板减少的机制尚不明确。严重血小板减少可导致自发性或不可控的出血。此外,血小板可能被各种蛇毒成分(金属蛋白酶和凝集素)抑制或激活,导致血小板计数正常但功能障碍。
神经毒性
神经肌肉麻痹是眼镜蛇科中毒导致的主要临床疾病之一,也可见于其他科(如响尾蛇亚科)蛇毒中毒。神经毒素可引起下行性弛缓性麻痹,并发展为气道损伤和危及生命的呼吸功能不全。突触后神经毒素引起的进行性麻痹可能可以逆转,因为抗蛇毒血清可将其中和。对于突触前毒素引起的麻痹,抗蛇毒血清可能可以阻止其进展,但由于神经毒素在细胞内,抗蛇毒血清无法将其中和,因此其效应不易逆转。一旦发生呼吸功能损伤,患者可能需要长期呼吸支持。

图2. 蛇毒的神经毒性作用

 

肌肉毒性、心脏毒性和低血压

肌肉毒性的发生原因可能是蛇毒通过肌肉毒性磷脂酶A2对肌肉的直接作用,肌肉毒性磷脂酶A2可破坏质膜完整性,引起钙离子内流。这一过程可引发一系列的退行性事件、肌肉腔室的压力相关效应或肌肉上的炎症,也可直接影响心肌。骨骼肌肌纤维颤搐可导致横纹肌溶解、呼吸功能损伤或两者兼有。低血压可能反映出血管通透性增加引起的血容量不足、体液进入软组织、心肌抑制或过敏反应。

肾毒性

蛇毒中毒可导致急性肾损伤,而急性肾损伤可发展为慢性肾脏病或肾衰竭。各种蛇毒可通过炎症细胞因子介导的直接蛇毒相关损伤引起肾毒性,导致肾小球变性和萎缩,以及肾小囊腔内蛋白物质沉积。墨西哥珊瑚蛇毒已被证明可诱导氧化应激,减少肾脏灌注,降低肾小球滤过率。肾毒性也可由微血管病和微血管病溶血性贫血,或者由横纹肌溶解、血液降解产物的清除改变、免疫复合物或休克状态引起。

其他效应

蛇毒的其他全身效应包括恶心、呕吐、腹泻和出汗。患者可能出现复杂的局部疼痛综合征,过敏反应可能是由先前发生的对蛇毒成分的敏化导致。

诊断

由于与患者或咬伤相关的因素,可能出现无法识别蛇咬伤或蛇毒中毒的情况。由于可能只有一只毒牙发生穿透,因此穿透处可能被水肿所掩盖,或者仅观察到擦伤。虽然蛇毒不会穿过完整的皮肤或黏膜,并且吞咽后通常不引起损伤,但可能造成眼睛损伤。毒牙之间的距离可能表明了蛇的大小,较大的蛇可能含有较多的蛇毒,但注入的蛇毒量可能有差异。毒性程度也可能与特定的蛇毒成分相关。背景和特定检查结果可能为诊断提供线索。例如,蛇毒中毒可能是无法解释的凝血功能障碍、神经病变或腹痛的原因。

图3. 蛇咬伤的临床表现、评估和治疗

 
在未观察到咬伤和未能准确识别咬人的蛇种类的情况下,患者的表现、伤口的外观和临床病程可能是诊断蛇毒中毒和识别可能的蛇种类的基础。患者可能需要种特异性的多价抗蛇毒血清或旁特异性的抗蛇毒血清。院前应用无效和可能有害的治疗,加上在获得有效、明确治疗方面发生的延误,也可能使诊断和治疗复杂化。
临床综合征
在多个科、属和种重叠的地理区域,区分不同的蛇分类群可能有利于选择特异性抗蛇毒血清。然而,将蛇毒中毒分成具有种特异性的不同综合征(例如,神经系统综合征、细胞毒性综合征和凝血综合征)则过于简单。根据蛇毒中毒效应来鉴别特定的蛇是不可能的。即使了解毒蛇的科、属和种,我们可能仍无法准确预测蛇毒引起毒性作用的可能性。
院前治疗
院前评估和治疗蛇咬伤的重点是首先远离蛇,并在可能的情况下识别蛇;其次,将咬伤部位用夹板宽松固定,采用默认的心脏中性体位;第三,预期肿胀(例如,取下首饰);最后,转运(由能够提供高级生命支持的人员)到一个有治疗能力的医疗机构。因为大多数蛇毒是通过淋巴管进入血液循环,所以减少淋巴流动可能会减缓蛇毒的全身效应。如果蛇毒中毒的局部效应很小或没有,并且担心可能快速发生神经毒性,则可以考虑使用加压绷带从四肢远端向近端包扎,或将血压袖带放置在咬伤部位近端,并且将其充气达到足够压力。
医院治疗
蛇毒中毒的治疗措施包括使用抗蛇毒血清、其他特定的局部和全身治疗以及对症和支持治疗。然而,各种治疗方法的科学依据往往不足,系统综述表明大多数干预措施的可信度极低,此外特异性抗蛇毒血清的研究结果相互矛盾。由于并无高质量数据支持治疗决策,因此共识指南和专家意见占主导地位,它们有时会提出不同的建议。
患者送抵医疗机构后,应测量并监测其生命体征。应脱去限制性衣物和覆盖伤口的衣物,检查患者,放置静脉导管。如有需要,应更新破伤风状况,清理伤口,并检查残留异物。超声检查可显示残留的毒牙或牙齿,以及水肿部位。如果咬伤看似不含有毒液,则应观察患者足够长的时间,以确认未发生蛇毒中毒。
抗蛇毒血清是一种确定性治疗方法,目前认为这些血清可降低与蛇毒中毒相关的发病率和死亡率。关于疗效的早期证据包括天然动物模型中的生存率或生存时间增加,回顾性临床数据显示注射抗蛇毒血清后死亡率降低,以及具有启示性的个例报告和病例系列研究。

图4. 抗蛇毒成分的IgG和IgG片段

 
在来源动物身上制成的抗蛇毒素抗体可中和血液循环和组织中的蛇毒的抗原成分,但水肿或淋巴内的蛇毒隔离可能限制了组织中存在的蛇毒成分。抗蛇毒血清的疗效和不良反应情况取决于来源动物、纯化类型和程度、特异性抗体比例、宿主和其他因素。 
由于每瓶抗蛇毒血清的中和能力各不相同,所以每瓶抗蛇毒血清的剂量不同。由于蛇毒总负荷和特定成分负荷均不知晓,因此抗蛇毒血清初始剂量的选择依据是抑制或逆转蛇毒的即时效应,之后根据患者对初始剂量的反应调整剂量。因为儿童体内的蛇毒负荷可能和成人一样大,所以儿童至少需要与成人相同量的抗蛇毒血清。
孕妇是蛇毒中毒患者中的另外一个特殊亚群。孕妇可能发生妊娠丢失,特别是咬伤发生在妊娠20周之前的情况下,但大多数蛇毒中毒只有轻微影响或没有影响,患者结局良好。虽然尚无研究评估孕妇使用抗蛇毒血清的安全性,但抗蛇毒血清一般用于孕妇和非妊娠患者的相同适应证,无不良反应报告。
由于未中和的蛇毒可能会留在组织中,并继续产生局部和全身效应,因此针对局部效应,可能需要在24小时内重复给予抗蛇毒血清,针对全身效应,可能需要在数日至数周内重复给予抗蛇毒血清,从而使蛇毒和抗蛇毒血清的动力学同步。一旦确认蛇毒中毒,应尽早给予抗蛇毒血清治疗。
有关特定蛇种类的抗蛇毒血清信息可在当地毒物控制中心找到。WHO有在线数据库提供。澳大利亚阿德莱德大学的临床毒理学资源网站包含了世界各地蛇毒中毒和抗蛇毒血清的详细信息。
基于器官系统的评估和治疗
细胞毒性
细胞毒性可作为抗蛇毒血清的适应证,尽早正确使用抗蛇毒血清可获得最佳疗效。输入抗蛇毒血清期间,咬伤部位应抬高。可能需要使用阿片类药物级别的疼痛控制措施。如果怀疑组织压升高,适当的评估项目包括超声检查、磁共振成像、直接测定组织和腔室压力,或联合使用上述方法。不论是深部腔室还是皮下组织的压力升高,都应继续给予抗蛇毒血清,抬高咬伤部位,可能还应给予甘露醇。
血液毒性
在蛇毒引起的一些消耗性凝血病病例中,抗蛇毒血清有效,但病情改善的速度和程度各不相同。出血或血栓形成伴梗死可见于蛇毒引起的消耗性凝血病。标准检查项目包括血小板计数、凝血酶原时间和国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原水平和d-二聚体水平,以及20分钟全血凝血试验。蛇毒的血液学效应可持续数天至2周以上,抗蛇毒血清给药较迟的情况下疗效可能较差,或者可能需要定期或持续输入抗蛇毒血清。
肾毒性
应对所有蛇毒中毒病例进行肾毒性筛查。针对鲁塞尔蝰的抗蛇毒血清治疗已被证明可减少肾损伤,发生肾损伤时都应考虑适当的抗蛇毒血清治疗。
神经毒性
抗蛇毒血清治疗对突触后蛇毒最有效,早期给药对突触前蛇毒很重要,此时它们仍处于细胞外。蛇毒中毒与其他呼吸功能损伤疾病遵循相同的气道管理原则。
未来方向
基于抗体的抗蛇毒血清
基于IgG的抗蛇毒血清或未完全纯化的抗蛇毒血清可能比其他抗蛇毒血清更易产生1型反应、3型反应(血清病)或两者兼有,只有约30%的免疫球蛋白直接针对实际的蛇毒。Fab抗蛇毒血清的特点是血清浓度迅速下降,更快地从体内清除,因此易出现蛇毒效应反复,因此F(ab′)2抗蛇毒血清是目前的标准治疗。
天然蛇毒抑制物
许多动物血清和一些植物提取物可以中和蛇毒。例如,从美国负鼠体内提取的肽LTNF-11可以降低出血性蛇毒的致死性。
合成肽、磷脂酶A2抑制剂和金属蛋白酶抑制剂
一些具有蛇毒中和能力的合成肽和分泌性磷脂酶A2抑制剂很有前景。varespladib最初用于治疗急性胸部综合征,它对分泌性磷脂酶A2有抑制作用,可能对抑制多种蛇毒有价值。其他抑制肽是基于核苷酸和氨基酸的适配体和X-适配体,它们可以制成毒素特异性抑制肽,特别是针对可能没有免疫原性的小分子蛇毒毒素。
结论
毒蛇咬伤仍然是重大的全球性医疗负担。目前的技术进展集中在蛇毒中毒的治疗上,包括更有效和更安全的抗蛇毒血清。在世界许多地区,目前旨在预防、诊断和增加及时有效治疗机会的工作仍处于发展的早期阶段。
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